2025年6月24日，海軍軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)征醫(yī)院徐滬濟(jì)教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合杭州啟函生物，在國(guó)際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《Cell》（細(xì)胞）發(fā)表了一篇題為：An iPSC-derived CD19/BCMA CAR-NK therapy in a patient with systemic sclerosis（一名系統(tǒng)性硬化癥患者接受的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）來(lái)源的 CD19/BCMA 嵌合抗原受體自然殺傷細(xì)胞（CAR-NK）療法）的研究論文，成功利用iPSC來(lái)源的CAR-NK細(xì)胞療法治療了一位重癥難治性彌漫性皮膚系統(tǒng)性硬化癥（dc-SSc）患者。

這是全球首個(gè)iPSC-CAR-NK細(xì)胞在自身免疫疾病治療上的成功案例，標(biāo)志著"現(xiàn)貨型、低毒性、廣譜靶向"的精準(zhǔn)治療新范式的建立。






什么是系統(tǒng)性硬化癥

一種慢性結(jié)締組織病，主要表現(xiàn)為全身器官的纖維化和微血管病變，導(dǎo)致皮膚和內(nèi)臟的硬化。患者常常會(huì)出現(xiàn) "雷諾現(xiàn)象"，指手指遇冷變白變紫，同時(shí)皮膚逐漸變厚變硬，像被"凍住"一樣。病情嚴(yán)重時(shí)會(huì)影響全身皮膚、關(guān)節(jié)、肌肉、心、肺、腎、胃腸道等各系統(tǒng)及器官功能，最終危及生命。


該病的核心病理改變包括三個(gè)方面：

微血管損傷：早期表現(xiàn)為雷諾現(xiàn)象，后期可導(dǎo)致指端潰瘍甚至壞疽。

免疫系統(tǒng)異常激活：B細(xì)胞功能失調(diào)，產(chǎn)生多種自身抗體（如抗Scl-70抗體）。

（注：抗 Scl-70 抗體是系統(tǒng)性硬化癥（硬皮病）中最具代表性的自身抗體之一，具有高度特異性，檢測(cè)出抗 Scl-70 抗體陽(yáng)性越強(qiáng)，說(shuō)明患者皮膚病變更廣泛、內(nèi)臟器官受累風(fēng)險(xiǎn)更高且預(yù)后相對(duì)較差。）

進(jìn)行性纖維化：皮膚和內(nèi)臟（如肺、心臟、消化道）中膠原蛋白持續(xù)且異常增生，導(dǎo)致組織結(jié)構(gòu)破壞、器官功能逐漸衰竭。

根據(jù)皮膚受累情況，該病分為局限性皮膚型SSc和彌漫性皮膚型SSc。在彌漫性皮膚型患者的皮膚硬化癥狀往往在短時(shí)間內(nèi)迅速擴(kuò)展至軀干，并伴隨嚴(yán)重的內(nèi)臟受累，特別是間質(zhì)性肺病和肺動(dòng)脈高壓，這是導(dǎo)致患者死亡的主要原因。

系統(tǒng)性硬化癥的癥狀

01 皮膚系統(tǒng)

皮膚改變：為標(biāo)志性特點(diǎn)，呈對(duì)稱性，一般先見(jiàn)于手指及面部，然后向軀干蔓延，下肢較少受累，部分患者有毛細(xì)血管擴(kuò)張。硬皮病的皮膚病變分為三個(gè)時(shí)期，不同時(shí)期病變會(huì)重疊出現(xiàn)。

腫脹期：皮膚腫脹緊繃感，一般從手和面部開(kāi)始，非凹陷性、硬性腫脹，手指可成“臘腸指”樣改變。

硬化期：皮膚逐漸變厚，表面光滑呈蠟黃色皮革樣改變，不易捏起，汗毛減少。面部皮膚受累時(shí)表現(xiàn)“面具臉”。

萎縮期：病變進(jìn)展至皮下組織、肌肉等，可萎縮變硬，皮膚直接貼附于骨面呈“皮包骨”改變。病變處少汗、毛發(fā)脫落。

02 血管系統(tǒng)

雷諾現(xiàn)象，主要表現(xiàn)為四肢末端皮膚顏色呈間歇性蒼白、發(fā)紺、潮紅的變化。

03 呼吸系統(tǒng)

早期沒(méi)有癥狀，最早出現(xiàn)的癥狀為活動(dòng)后氣短，最常見(jiàn)的肺部病變?yōu)榉伍g質(zhì)纖維化，導(dǎo)致肺功能下降。也較常見(jiàn)肺動(dòng)脈高壓，表現(xiàn)為活動(dòng)耐受力降低，活動(dòng)后胸悶、氣短等。

04 全身其他系統(tǒng)

系統(tǒng)性硬化癥同時(shí)還會(huì)影響身體的消化系統(tǒng)、肌肉骨骼系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、生殖泌尿系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等多個(gè)系統(tǒng)和器官。

系統(tǒng)性硬化癥的治療

目前該疾病的治療方式主要包括：

免疫抑制劑：如環(huán)磷酰胺、霉酚酸酯等，用于控制免疫異常；

抗纖維化藥物：如尼達(dá)尼布，可減緩肺纖維化進(jìn)展；

血管活性藥物：如鈣通道阻滯劑、內(nèi)皮素受體拮抗劑，用于改善雷諾現(xiàn)象和肺動(dòng)脈高壓。

然而，這些傳統(tǒng)治療方法存在明顯局限性，它們僅能緩解癥狀，無(wú)法逆轉(zhuǎn)已形成的纖維化；且對(duì)晚期患者效果有限，特別是對(duì)快速進(jìn)展的彌漫性皮膚型患者。如長(zhǎng)期使用則副作用大，如感染風(fēng)險(xiǎn)增加、肝腎毒性等。

因此，醫(yī)學(xué)界一直在探索能夠重建免疫平衡并逆轉(zhuǎn)纖維化的新型治療方法，而CAR-NK細(xì)胞療法的出現(xiàn)為這一難題帶來(lái)了希望。

臨床突破：首例經(jīng)iPSC-CAR-NK細(xì)胞治療的患者

據(jù)這篇研究論文介紹，本次接受治療的是一位36歲女性患者，她已有近20年的dc-SSc病史。

患者病史與治療前狀況

- 16歲首次出現(xiàn)雷諾現(xiàn)象，抗Scl-70抗體強(qiáng)陽(yáng)性（+++）。

- 18歲開(kāi)始出現(xiàn)皮膚增厚，手部和四肢紅斑、關(guān)節(jié)疼痛；隨病情進(jìn)展，皮膚硬化擴(kuò)展至面部、頸部和胸部，導(dǎo)致嚴(yán)重功能障礙。

- 3年前CT發(fā)現(xiàn)間質(zhì)性肺??；嘗試多種治療（甲基潑尼松龍、環(huán)磷酰胺、羥氯喹、甲氨蝶呤等）但病情持續(xù)惡化。

本次治療的過(guò)程

患者于2024年8月4日開(kāi)始接受QN-139b治療，劑量為6×10^8個(gè)細(xì)胞，共進(jìn)行四次輸注（第0、3、7、10天）。治療過(guò)程中未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，僅觀察到輕微發(fā)熱（≤38.5℃），24小時(shí)內(nèi)自行緩解；也無(wú)CRS或ICANS等CAR-T治療常見(jiàn)毒性。


（細(xì)胞制備流程）

治療的效果

治療后，經(jīng)過(guò)6個(gè)月隨訪，患者表現(xiàn)出全面改善：

免疫系統(tǒng)變正常了：血液檢查顯示導(dǎo)致生病的"壞細(xì)胞"被清除了，那些攻擊自己身體的"錯(cuò)誤抗體"明顯減少了，免疫系統(tǒng)像被"重啟"了一樣，開(kāi)始正常工作。

皮膚變軟變靈活了：醫(yī)生評(píng)分顯示皮膚硬化程度大大減輕，超聲檢查證實(shí)皮膚彈性恢復(fù)，不再那么緊繃，原來(lái)硬邦邦的皮膚現(xiàn)在可以正?；顒?dòng)了

內(nèi)臟功能好轉(zhuǎn)：肺部CT顯示纖維化病變范圍縮小了；心臟檢查發(fā)現(xiàn)心肌變得更柔軟有彈性；手指甲周圍的毛細(xì)血管重新生長(zhǎng)，血液循環(huán)改善。

體內(nèi)炎癥減輕：各種引起發(fā)炎的物質(zhì)減少了，皮膚里的"硬塊"（膠原蛋白）開(kāi)始分解，促進(jìn)組織修復(fù)的物質(zhì)增多了。


經(jīng)過(guò)治療，患者的情況有所改善

這些結(jié)果證實(shí)QN-139b不僅清除了致病免疫細(xì)胞，還成功誘導(dǎo)了免疫系統(tǒng)重置和組織再生修復(fù)，實(shí)現(xiàn)了"標(biāo)本兼治"的效果。這些變化讓患者的身體狀況整體向好的方向發(fā)展，生活質(zhì)量得到明顯提升。

小結(jié)

這項(xiàng)研究在多個(gè)層面上具重大意義：

- 治療理念創(chuàng)新：從單純"靶向清除"擴(kuò)展到"再生修復(fù)"，驗(yàn)證了細(xì)胞治療可同時(shí)解決免疫異常和器官纖維化兩大難題。

- 技術(shù)平臺(tái)價(jià)值：iPSC-CAR-NK具有通用性，可快速開(kāi)發(fā)針對(duì)不同疾病的衍生產(chǎn)品。

- 臨床轉(zhuǎn)化路徑：為從基礎(chǔ)研究到臨床應(yīng)用提供了完整范式，包括多基因設(shè)計(jì)、體外驗(yàn)證、體內(nèi)評(píng)估和臨床轉(zhuǎn)化。

展望未來(lái)，這種療法有望擴(kuò)展到其他B細(xì)胞主導(dǎo)的自身免疫病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎性肌病、干燥綜合征等。

隨著研究的深入和臨床試驗(yàn)的擴(kuò)展，"現(xiàn)貨型"細(xì)胞治療有望成為自身免疫疾病治療的新支柱，造福全球數(shù)千萬(wàn)患者。